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《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos: Mexico）。 本作将聚焦于反毒战争的起源 – 墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于 亲友的Felix Gallardo（Diego Luna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。 而缉毒局探员Kiki Camarena（Michael Pena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反毒战的危险程度，并引发了惨剧。在《毒枭》第一季中曾提到，Kiki被贩毒集团抓获后，死前曾被剥了两腿的皮﹑对着手脚开枪﹑用电钻钻头等。不过他的死也令缉毒局开始对毒枭穷追猛打。。投资商泰隆的到来引发了杨海、杨笑兄弟二人对其经营的私厨餐厅是否扩大规模的矛盾。杨笑在泰隆怂恿下引荐了肖晨进入私厨。而后肖晨设计杨海去澳门沾染赌瘾，最终欠下巨额赌债导致家庭破碎私厨也不得不转卖泰隆。身欠巨额赌债自杀未遂的杨海，只能接受高利贷要求他去高原雪山送货的任务。肖晨由于愧疚决定一同前往。高原雪山恶劣环境下二人相互依靠慢慢产生了感情。一路上心灵的净化与严酷环境打击使得杨海渐渐清醒。虽然没能完成任务但他敢于回到澳门直面一切。然而等待他的，却是幕后设计各种圈套的黑手……。故事发生在二十世纪三十年代。富家千金慕佩芸（叶全真 饰）出游遇险，被大学生叶耀华（谢祖武 饰）相救，暗生情愫的佩芸央爹爹慕天宏（李铁军 饰）将自己许配给耀华。但芸父要她嫁给门当户对的莫立群（王灿 饰），佩芸不允，阴险的莫立群差人在佩芸订婚当日制造车祸，殃及了搭车的邹平维老师一家人。心生怜悯的耀华时常看望顾照因车祸受伤的邹妻方茹涵（董璇 饰），被莫诬为二人有暧昩关系，不明真相的佩芸嫁给了莫立群。茹涵闻讯大惊，她拖着患重病的身体前往解释，不料途中病发身亡，其夫也以身殉情。耀华悲痛欲绝，他承担了抚养父母双亡的孤女筱蝶（陈文婷 饰）的责任。多年后，长大成人的筱蝶爱上了耀华，一直暗恋立群的采薇（战鹤文 饰）则唆使立群与佩芸离婚，又一场阴谋开始了......。